Kapten Duke Hauser (Channing Tatum) dan timnya GI Joe ditetapkan sebagai pengkhianat. Mereka akan dibubarkan saat Presiden Amerika Serikat (Jonathan Pryce) memberi perintah agar mereka dihentikan, semua ini akibat pengaruh Cobra, mata-mata Zartan
Tim GI Joe bergabung dengan Joe Colton (Bruce Willis) untuk mengalahkan Zartan dan menyelamatkan dunia melalui operasi rahasia mereka, 'Revolusi Amerika Kedua'
